Während Apollos in Korinth war, zog Paulus durch das kleinasiatische Hochland und dann hinunter in die Küstenstadt Ephesus. Dort traf er einige Männer, die er zunächst für Jünger des Herrn hielt. Er fragte sie: „Habt ihr den Heiligen Geist empfangen, als ihr zum Glauben gekommen seid?“ Sie erwiderten: „Wir haben noch nicht einmal gehört, dass der Heilige Geist schon gekommen ist.“ „Was für eine Taufe habt ihr denn empfangen?“, fragte er weiter. „Die Taufe des Johannes“, erwiderten sie. Da sagte Paulus: „Johannes rief die Menschen auf, ihre Einstellung zu ändern, und taufte sie dann. Doch er sagte ihnen dabei, dass sie an den glauben sollten, der nach ihm kommen würde: an Jesus.“ Als sie das hörten, ließen sie sich auf den Namen von Jesus, dem Herrn, taufen. Und als Paulus ihnen die Hände aufgelegt hatte, kam der Heilige Geist auf sie. Da redeten sie in Fremdsprachen und machten prophetische Aussagen. Etwa zwölf Männer gehörten zu dieser Gruppe.
In den nächsten drei Monaten ging Paulus regelmäßig in die Synagoge und sprach dort ohne jede Hemmung über das Reich Gottes. Er diskutierte mit den Juden und versuchte sie zu überzeugen. Doch einige von ihnen verschlossen sich der Botschaft und waren nicht bereit, sich ihr zu unterstellen. Als sie dann den Weg des Glaubens vor der ganzen Versammlung verspotteten, brach Paulus den Kontakt mit ihnen ab. Zusammen mit denen, die Jünger des Herrn geworden waren, trennte er sich von der Synagogengemeinde und sprach von nun an täglich im Lehrsaal eines gewissen Tyrannus. Das tat er zwei Jahre lang, sodass im Laufe der Zeit die gesamte Bevölkerung der Provinz Asia – Juden wie Nichtjuden – die Botschaft des Herrn hörte. Außerdem ließ Gott ganz ungewöhnliche Wunder durch Paulus geschehen. Die Leute nahmen sogar Schweißtücher oder Schürzen, die er getragen hatte, und legten sie auf Kranke, worauf die Krankheiten verschwanden und böse Geister ausfuhren.
Nun versuchten auch einige der umherziehenden jüdischen Geisterbeschwörer, den Namen Jesus, den Namen des Herrn, bei ihren Geisteraustreibungen zu benutzen. Sie sagten dann: „Ich beschwöre euch bei dem Jesus, den Paulus verkündigt.“ Es waren besonders die sieben Söhne eines gewissen Skevas, eines jüdischen Hohen Priesters, die das taten. Doch bei einer dieser Gelegenheiten sagte der böse Geist in dem Besessenen: „Jesus kenne ich, und wer Paulus ist, weiß ich auch. Aber ihr, wer seid denn ihr?“ Und der Besessene stürzte sich auf sie und warf sie zu Boden. Er richtete sie derartig zu, dass sie blutend und halbnackt aus dem Haus flüchteten. Die Geschichte war bald in ganz Ephesus bekannt. Juden und Nichtjuden wurden von Furcht gepackt, und der Name des Herrn Jesus wurde geehrt und gepriesen.
Nun traten viele von denen, die zum Glauben gekommen waren, vor die Gemeinde und bekannten, sich auch mit okkulten Praktiken abgegeben zu haben. Eine ganze Anzahl von ihnen brachte ihre Zauberbücher und verbrannte sie öffentlich. Man schätzte ihren Wert auf 50.000 Silberdrachmen. So erwies die Botschaft des Herrn ihre Macht und breitete sich immer weiter aus.
Nach diesen Ereignissen beschloss Paulus, über Mazedonien und Achaja nach Jerusalem zu reisen. Er sagte: „Und wenn ich dort gewesen bin, muss ich auch Rom sehen.“ Er schickte zwei seiner Mitarbeiter, Timotheus und Erastus, nach Mazedonien voraus, blieb selbst aber noch eine Zeit lang in der Provinz Asia.